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科研進(jìn)展
廣州健康院發(fā)現RNA調控染色質(zhì)的新機制
近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院陳捷凱課題組研究發(fā)現RNA m6A修飾調控異染色質(zhì)形成的新機制，闡明RNA m6A閱讀器YTHDC1在這一機制中的關(guān)鍵作用：抑制基因組中廣泛分布的ERVK、IAP、LINE1等轉座元件，限制胚胎干細胞向全能性干細胞轉化，相關(guān)研究論文以The RNA m6A reader YTHDC1 silences retrotransposons and guards ES cell identity為題于北京時(shí)間3月4日發(fā)表在Nature上。
RNA上的N6-腺苷酸甲基化（m6A）是mRNA上最豐富的RNA修飾，YTH結構域是已知的能夠特異性識別m6A的結構域，因此RNA m6A可通過(guò)被含YTH結構域的閱讀器蛋白（reader）識別進(jìn)而參與各種生物學(xué)功能。通過(guò)基因敲除實(shí)驗科學(xué)家發(fā)現，m6A催化酶METTL3敲除的小鼠在E8.5前就胚胎致死，而大部分m6A閱讀器基因的敲除并不導致胚胎致死，包括三個(gè)分布在細胞質(zhì)中主要參與mRNA調控的YTH基因（Ythdf1-3），只有分布在細胞核中的Ythdc1敲除后會(huì )出現早期的胚胎致死，提示m6A可能具有與YTHDC1有關(guān)的其他尚不清楚的重要生物學(xué)功能。
由于文獻中至今尚未報道能夠建立Ythdc1敲除的胚胎干細胞系，陳捷凱課題組運用條件敲除策略，針對編碼YTH結構域重要部分的Ythdc1外顯子7-9進(jìn)行條件性敲除，發(fā)現敲除后細胞增殖能力迅速下降，基因表達譜出現2C-like（2C指受精卵卵裂后的二細胞期，小鼠在這一階段啟動(dòng)合子基因組激活）的特征基因激活和逆轉錄轉座元件激活。胚胎干細胞屬于多能性干細胞，在小鼠胚胎發(fā)育中與囊胚內細胞團（ICM）的發(fā)育階段相近，而2C-like細胞則具備全能性，多能性干細胞在培養中會(huì )隨機出現少量的2C-like細胞，這一多能性-全能性的轉變過(guò)程是近年來(lái)干細胞領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，科學(xué)家希望通過(guò)了解其機制，發(fā)現維持全能性的可能方法。此前科學(xué)家曾發(fā)現RNA m6A調控胚胎干細胞退出多能性，這一工作進(jìn)一步發(fā)現RNA m6A在全能性-多能性轉變中的調控作用。
課題組在之前的工作中曾發(fā)現H3K9me3催化酶SETDB1在體細胞重編程、轉座元件抑制、全能性-多能性轉化中的重要作用（Nature Genetics 2013，Cell Reports 2020），因為表型一致，他們進(jìn)一步研究RNA m6A是否參與了SETDB1-H3K9me3的調控。
遺傳物質(zhì)以染色質(zhì)的形式存在，其中活躍轉錄的部分為常染色質(zhì)，致密的異染色質(zhì)代表被沉默的遺傳信息。組蛋白H3K9me3是異染色質(zhì)的重要修飾，也是細胞命運決定的重要機制。在小鼠胚胎干細胞（mES細胞）中，除了組成型異染色質(zhì)（著(zhù)絲粒、端粒等），H3K9me3主要標記遍布基因組的逆轉錄轉座子（Retrotransposons）上并沉默這些區域。逆轉錄轉座子上的H3K9me3由SETDB1負責催化，敲除SETDB1會(huì )導致這些元件重激活并使胚胎干細胞轉化為具有全能性特征的、類(lèi)似2細胞期的細胞（2C-like細胞）。但SETDB1是如何特異性地被募集到逆轉錄轉座子區域的？目前有一些機制研究揭示，哺乳動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中會(huì )通過(guò)含KRAB結構域的鋅指蛋白的進(jìn)化來(lái)特異性沉默一部分轉座元件（KRAB結構域會(huì )通過(guò)KAP1招募SETDB1），但這個(gè)機制并不覆蓋所有各種類(lèi)型的轉座元件，提示還存在未發(fā)現的機制。
科研人員發(fā)現，YTHDC1能夠直接結合轉座子元件（TE）所轉錄出來(lái)的RNA上的m6A修飾，并招募SETDB1到相應的染色質(zhì)位置，催化轉座元件上的H3K9me3、形成異染色質(zhì)并使這些轉座元件沉默。敲除Ythdc1，會(huì )導致Setdb1依賴(lài)性的H3K9me3信號大幅度下降，證明YTHDC1是SETDB1介導逆轉錄轉座子沉默的重要機制環(huán)節，也揭示RNA m6A調控染色質(zhì)的功能。
RNAm6A結合蛋白YTHDC1調控異染色質(zhì)形成